Những lý do chính dẫn đến sự ly khai của miền Nam khỏi Liên minh là quyền của các bang, việc đánh thuế bất công và chế độ nô lệ. Nhìn chung, các quốc gia ly khai cảm thấy rằng luật pháp của Liên minh là không công bằng.
Các nhóm bãi bỏ ở miền Bắc đã thành công trong việc lay chuyển dư luận ủng hộ việc bãi bỏ chế độ nô lệ, và nhiều bang miền Bắc đặt ngoài vòng pháp luật. Các lợi ích kinh doanh ở miền Nam, đặc biệt là nông nghiệp, vẫn nghiêng về chế độ nô lệ vì nó có lợi cho nền kinh tế của khu vực. Các bang miền Nam lo ngại về các quy định pháp luật cấm chế độ nô lệ ngoài vòng pháp luật ở các bang mới thành lập được kết nạp vào Liên minh.
Chế độ nô lệ là vấn đề nổi bật nhất trong Nội chiến, nhưng nó không phải là nguồn gốc duy nhất của cuộc xung đột. Các bang miền Nam tin rằng họ xứng đáng có nhiều chủ quyền hơn và muốn có thể vô hiệu hóa luật liên bang. Người miền Nam cũng khó chịu về luật đánh thuế có lợi cho các bang miền Bắc một cách không cân xứng. Niềm tin vào chủ nghĩa dân tộc miền Nam cũng đóng một vai trò nhất định đối với những công dân không có quyền lợi kinh tế trong việc bảo vệ chế độ nô lệ. Những người miền Nam này đứng về phía Liên minh miền Nam, mặc dù họ không sở hữu nô lệ. Cuộc bầu cử tổng thống của Abraham Lincoln cũng là nguyên nhân trực tiếp dẫn đến sự ly khai. Bảy tiểu bang nô lệ miền Nam đã thành lập Liên bang Hoa Kỳ trước khi Lincoln được nhậm chức.
