Kênh đào Panama được hình thành vào thế kỷ 16. Người Pháp là những người đầu tiên cố gắng xây dựng một kênh đào xuyên qua Panama. Ban đầu Mỹ muốn xây một kênh đào ở Nicaragua thay vì Panama. Quá trình xây dựng diễn ra trong hai giai đoạn.
Vào năm 1513, nhà thám hiểm người Tây Ban Nha Vasco Nunez de Balboa đã phát hiện ra rằng eo đất Panama là một cây cầu mảnh đất ngăn cách Đại Tây Dương và Thái Bình Dương. Năm 1534, Charles V của Tây Ban Nha ra lệnh khảo sát để xác định xem có thể xây dựng đường thủy hay không. Các nhà khảo sát cuối cùng quyết định rằng việc xây dựng một kênh đào là không thể.
Nỗ lực của Pháp xây dựng một kênh đào xuyên qua Panama được khởi xướng bởi Ferdinand de Lesseps, người đã xây dựng Kênh đào Suez. Dự án kênh đào của Pháp bắt đầu vào tháng 1 năm 1881 và kết thúc vào năm 1889 sau khi tiêu tốn 287 triệu đô la và khiến khoảng 22.000 người thiệt mạng vì bệnh tật và tai nạn. Lesseps sau đó đã bị xét xử và bị kết tội biển thủ công quỹ.
Ban đầu, Mỹ nghĩ rằng một con kênh qua Nicaragua sẽ là một tuyến đường hợp lý hơn nhiều. Philippe-Jean Bunau-Varilla, một kỹ sư người Pháp, đã thuyết phục người Mỹ rằng Panama là một lựa chọn thay thế tốt hơn. Quốc hội Mỹ đã thông qua việc mua tài sản của Pháp ở Panama. Sau đó, Hoa Kỳ đã đàm phán Hiệp ước Hay-Bunau-Varilla, cho phép Hoa Kỳ có quyền đối với một khu vực rộng hơn 500 dặm vuông, trong đó nước này có thể xây dựng một con kênh.
