Một số tác động tiêu cực của Thời đại Khám phá là số người Mỹ bản địa phải gánh chịu số phí tử vong khổng lồ do chiến tranh và các căn bệnh được cấy ghép ở châu Âu, sự tàn phá của các nền văn minh Thế giới Mới có từ trước và sự thành lập của Thương mại nô lệ Đại Tây Dương. Mặc dù mục đích là tìm một con đường mới đến các thị trường thương mại châu Á bằng cách đi thuyền về phía tây từ châu Âu, việc khám phá lục địa châu Mỹ trước đây chưa từng được biết đến vào năm 1492 cũng tạo ra một thị trường mới cho vàng và bạc được tìm thấy ở đó. Những người chinh phục Tây Ban Nha sớm bắt đầu một chiến dịch chinh phục thành công và thường tàn khốc chống lại các nền văn minh bản địa, khi họ di chuyển qua phần phía nam của lục địa để tìm kiếm các kim loại quý được đánh giá cao.
Ước tính có khoảng 70 đến 90 phần trăm dân số Mỹ bản địa đã bị mất do các bệnh châu Âu. Việc người châu Âu khai thác có hệ thống của cải và tài nguyên từ các vùng đất bản địa, đặc biệt là thông qua việc sử dụng chiến tranh và lao động cưỡng bức của những người chinh phục Tây Ban Nha, cũng làm tăng thêm số người chết.
Các loại cây trồng mang lại lợi nhuận như đường, thuốc lá và bông phát triển ở châu Mỹ đòi hỏi lao động nặng nhọc và làm nảy sinh ngành Buôn bán nô lệ Đại Tây Dương. Trong gần 400 năm buôn bán nô lệ, từ 11 đến 15 triệu nô lệ đã được vận chuyển đến Tân Thế giới từ châu Phi trong cuộc di cư cưỡng bức bằng đường biển lớn nhất trong lịch sử. Các ước tính chỉ ra rằng một phần ba số du khách bị bắt làm nô lệ không sống sót trong cuộc hành trình vượt Đại Tây Dương. Hoa Kỳ ban hành lệnh cấm nhập khẩu nô lệ châu Phi vào năm 1808, nhưng chế độ nô lệ vẫn hợp pháp cho đến khi Tu chính án thứ 13 được thông qua vào năm 1865.
