Cá mập trắng lớn không có nhiều kẻ săn mồi trong đại dương vì nó ở trên cùng của chuỗi thức ăn; tuy nhiên, nó được trang bị nhiều công cụ để chống lại các mối đe dọa, bao gồm bộ hàm khỏe, hàm răng sắc nhọn và thị lực mạnh với đôi mắt có thể cuộn vào trong. Cá mập trắng lớn cũng là một loài bơi lội mạnh mẽ, có thể bơi như xa tới 15 dặm một giờ.
Cá mập hiếm khi bị các động vật khác ngoài con người hoặc các loài cá mập khác làm hại. Đôi khi, cá heo tấn công cá mập nhưng thường chỉ nhằm mục đích bảo vệ các loài động vật khác, chẳng hạn như con người. Cá mập trắng lớn được coi là loài cá săn mồi lớn nhất trên Trái đất, theo National Geographic.
Mặt khác, cá mập trắng lớn tấn công nhiều loài động vật khác nhau trong đại dương, bao gồm hải cẩu, sư tử biển, rùa biển, xác sống và cá voi răng nhỏ. Chúng thường thành công trong các cuộc săn tìm con mồi nhờ hàm răng cưa sắc nhọn và khứu giác nhạy bén giúp chúng có thể dễ dàng tìm thấy con mồi. Trên thực tế, cá mập trắng lớn thực sự có thể ngửi thấy mùi máu cách xa tới 3 dặm bất kể lượng máu là bao nhiêu. Chúng cũng có thể sử dụng thị lực mạnh mẽ của mình để tìm con mồi và bộ hàm mạnh mẽ của chúng để chia cắt con mồi.
