Khu định cư lớn đầu tiên ở Châu Âu được người Tây Ban Nha xây dựng ở Arizona vào năm 1752 tại Tubac; nó là một tiền đồn quân sự trên sông Santa Cruz, phía bắc Nogales. Khu định cư này là phản ứng đối với tình trạng bất ổn giữa người Pima, một trong số một số bộ tộc da đỏ.
Người Tây Ban Nha ở Arizona là những nhà thám hiểm và truyền giáo cũng như những người định cư. Từ năm 1539 đến năm 1605, bốn cuộc thám hiểm của người Tây Ban Nha đã băng qua lãnh thổ trong nỗ lực tìm kiếm kho báu không có kết quả. Các tu sĩ dòng Phanxicô đến từ Rio Grande để làm việc trong số những người da đỏ Hopi. Các tu sĩ Dòng Tên đến từ miền nam, do Eusebio Kino lãnh đạo vào năm 1692, để truyền giáo ở Pima và cuối cùng thành lập một trạm truyền giáo gần Tucson. Bằng chứng về sự hiện diện của con người ở Arizona đã có từ hơn 12.000 năm trước.
