Trước khi người châu Âu đến, những người da đỏ Cherokee sống trên khắp vùng mà sau này được gọi là miền đông nam Hoa Kỳ ở Tennessee, Kentucky, Alabama, Georgia, Nam Carolina, Bắc Carolina, Virginia và Tây Virginia. Khi DeSoto đến vào năm 1540, người Cherokee đã chiếm 135.000 dặm vuông lãnh thổ.
Vào thời điểm các nhà thám hiểm châu Âu đến, họ thấy Cherokee sống trong những ngôi nhà đóng khung bằng gỗ và phủ đầy cỏ và bùn cùng với mái tranh hoặc vỏ cây.
Từ năm 1785 đến 1835, người Cherokee đã mất rất nhiều đất đai của họ. Người Cherokee đã hai lần mất những vùng đất rộng lớn sau khi đứng về phe trong chiến tranh. Lần đầu tiên họ chiến đấu cùng với người Pháp chống lại người Anh trong Chiến tranh Pháp và Ấn Độ năm 1754, và lần thứ hai họ chiến đấu cùng với người Anh chống lại Hoa Kỳ trong Chiến tranh Cách mạng.
Một trong những mất mát lớn nhất của vùng đất Cherokee xảy ra sau hiệp ước New Echota năm 1835, dẫn đến việc chính phủ Hoa Kỳ lấy toàn bộ đất đai ở phía đông Mississippi.
Năm 1838, Quân đội Hoa Kỳ buộc người Cherokee di chuyển từ Đông Nam đến Oklahoma. Hơn 4.000 Cherokee đã chết trong cuộc tuần hành dọc theo nơi được gọi là Đường mòn nước mắt.
Tính đến năm 2014, Cherokee sở hữu khoảng 56.500 mẫu đất trải rộng trên 5 quận ở Oklahoma.
