Cleopatra trở thành Pharaoh sau cái chết của cha cô. Theo di chúc của mình, Ptolemy XII để lại chế độ quân chủ cho Cleopatra 17 tuổi và em trai 10 tuổi của cô, Ptolemy XIII, và họ cai trị Ai Cập cùng nhau.
Cleopatra đã kết hôn với Ptolemy XIII khi bà mới 12 tuổi vì bà không thể cai trị nếu không có người đồng thừa kế là nam giới. Truyền thống Ptolemaic cho rằng nam giới thống trị là tối cao và yêu cầu tên của anh ta phải đứng đầu. Tuy nhiên, ba năm sau khi cùng nhau lên ngôi, Cleopatra khẳng định rằng tên của bà, một mình, được đưa vào tất cả các tài liệu chính thức và chỉ có hình ảnh của bà được đưa lên tiền xu.
Ptolemy XIII trả đũa bằng cách gửi Cleopatra đi lưu vong. Một mình trị vì năm 13 tuổi, Ptolemy tìm kiếm sự ủng hộ của La Mã bằng cách hành quyết một trong những kẻ thù chính trị của Caesar, Pompey. Khi Pompey đã kết hôn với con gái của Caesar, Caesar đã bị xúc phạm bởi vụ giết người và xâm lược thủ đô Ai Cập, biến mình thành người trung gian giữa các lợi ích cạnh tranh của Ptolemy và Cleopatra.
Lợi dụng cơn thịnh nộ của Caesar đối với Ptolemy, Cleopatra đã cuộn mình trên thảm và lẻn vào để gặp Caesar. Cô trở thành tình nhân của anh ta và sinh ra con trai của anh ta, và Caesar đã giúp cô giành lại ngai vàng bằng cách đánh bại quân đội của Ptolemy; Ptolemy chết đuối ở sông Nile, và cô kết hôn với người anh trai kế tiếp, Ptolemy XIV, theo phong tục.
Sau vụ ám sát Caesar, Cleopatra trở thành tình nhân của Mark Antony. Khi Ai Cập rơi vào sự thống trị của La Mã, cả hai đều tự sát.
