Tác động chính của Khủng hoảng Vô hiệu hóa là thiết lập quyền tối cao của chính phủ liên bang đối với các chính quyền tiểu bang. Cuối cùng, nó cũng trở thành một yếu tố khiến các bang miền Nam tự vô hiệu hóa Liên minh, dẫn đến sự ly khai của họ và sự thành lập của Liên minh miền Nam.
Thomas Jefferson và James Madison lần đầu tiên ủng hộ học thuyết vô hiệu vào cuối thế kỷ 18. Jefferson đề xuất rằng các bang có quyền phân biệt liệu chính phủ liên bang có vượt quá giới hạn của mình hay không và có thể phủ nhận bất kỳ luật nào mà họ cảm thấy không phù hợp trong phạm vi quyền hạn của mình. Trong khi phản đối Biểu thuế năm 1828, Phó Tổng thống John C. Calhoun, đến từ Nam Carolina, lập luận rằng các bang có quyền phủ quyết đối với việc thực thi luật liên bang. Khi một Biểu thuế thỏa hiệp năm 1832 chỉ sửa đổi một chút tình hình, cơ quan lập pháp Nam Carolina đã gọi một hội nghị tiểu bang và thông qua Sắc lệnh Hủy bỏ, trong đó tuyên bố cả hai mức thuế đều vô hiệu đối với bang Nam Carolina.
Tổng thống Andrew Jackson đã mạnh mẽ đáp trả. Quốc hội đã thông qua Dự luật Lực lượng, cho phép ông cử quân đội đến để thu thuế. Họ cũng thông qua một dự luật thuế quan thỏa hiệp, kích động cơ quan lập pháp Nam Carolina và khiến họ rút lại Sắc lệnh Vô hiệu hóa. Tuy nhiên, tình trạng bất ổn ở các bang miền Nam vẫn tiếp diễn, cuối cùng dẫn đến sự bùng nổ của Nội chiến năm 1861.
