Lần tiếp xúc đầu tiên giữa người Tây Ban Nha và người Maya là vào năm 1511. Một sĩ quan người Tây Ban Nha tên là Valdivia đang đi thuyền từ Panama đến Santo Domingo, nhưng thuyền của anh ta bị chìm gần bờ biển phía đông của Yucatan và Valdivia, và phi hành đoàn của anh ta đã bị bắt.
Vào năm 1515 và 1516, nhiều người Maya đã chết vì một trận dịch đậu nhỏ mà ngày nay được cho là do người Tây Ban Nha du nhập. Người Maya không có bất kỳ khả năng miễn dịch vốn có nào đối với căn bệnh này, và nhiều người đã chết trong vòng vài ngày sau khi mắc phải căn bệnh này. Dịch bệnh này khiến người Maya yếu ớt và dễ bị tấn công bởi người Tây Ban Nha, mặc dù phải mất nhiều thập kỷ trước khi người Tây Ban Nha chinh phục hoàn toàn bán đảo Yucatan.
