Patrick Henry phản đối Hiến pháp Hoa Kỳ vì ông tin rằng nó trao quá nhiều quyền lực cho chính quyền trung ương với cái giá phải trả cho chính quyền các bang. Lập trường chống Liên bang này đã khiến ông né tránh Công ước Hiến pháp của 1787, mặc dù ông đã tranh luận chống lại việc thông qua Hiến pháp tại hội nghị hiến pháp của Virginia.
Henry không đồng ý tham dự Hội nghị Lập hiến vì anh ta "ngửi thấy mùi chuột": anh ta nhận ra rằng những người soạn thảo Hiến pháp đang cố gắng tạo ra một chính phủ tập trung hơn sẽ có nhiều quyền lực hơn chế độ yếu kém được các Điều khoản của Liên minh. Vì sự phản đối của những người Chống Liên bang như Patrick Henry và Elbridge Gerry, những người ủng hộ Hiến pháp mới hứa rằng họ sẽ liên kết việc thông qua văn kiện với Tuyên ngôn Nhân quyền. Tuyên ngôn Nhân quyền này, sau này trở thành 10 sửa đổi đầu tiên của Hiến pháp Hoa Kỳ, đã nêu ra những giới hạn cụ thể đối với chính quyền trung ương mới. Mặc dù điều này không xoa dịu tất cả những người Chống Liên bang, nhưng nó đã giúp kéo Hiến pháp mới về đích. Henry tiếp tục phản đối Hiến pháp mới, nhưng sự phản đối của ông đã dịu đi theo thời gian. Đến năm 1799, ông là một người theo chủ nghĩa Liên bang cam kết, người đã phản đối các đề xuất kêu gọi hủy bỏ luật liên bang của các bang, vì ông tin rằng bất kỳ sự bất đồng chính kiến hoặc cuộc nổi dậy nào chống lại Hiến pháp Hoa Kỳ sẽ dẫn đến nội chiến và chế độ chuyên chế.
