Đèo Khyber có ý nghĩa quan trọng trong lịch sử vì đây là con đường được sử dụng rộng rãi nhất bởi các lực lượng quân sự qua dãy núi Spin Ghar giữa Afghanistan và Pakistan. Đèo cũng được sử dụng làm tuyến đường giao thương giữa miền Trung. Châu Á và Nam Á.
Thẻ thông hành này đã được sử dụng bởi người Hy Lạp, Ba Tư, Anh và Afghanistan trong các chiến dịch quân sự. Một số nhà lãnh đạo quân sự nổi tiếng nhất trong lịch sử đã sử dụng Đèo Khyber làm con đường xâm lược, bao gồm Alexander Đại đế, Darius I của Ba Tư, Mahmud của Ghazni và Nadir Shah.
Vào năm 1839 trong Chiến tranh Anh-Afghanistan lần thứ nhất, người Anh và người Afghanistan đã chiến đấu trong một số cuộc giao tranh. Đèo Khyber nằm dưới sự kiểm soát của người Anh sau Chiến tranh Anh-Afghanistan lần thứ hai vào năm 1879 sau khi Hiệp ước Gandamak được ký kết.
Người Pashtun, những người coi đèo như đất của mình, đã thu phí đối với những du khách đi qua đèo để đổi lấy sự an toàn của họ. Tính đến năm 2015, chính phủ Pakistan kiểm soát đèo, bao gồm đường dành cho ô tô, đường dành cho đoàn lữ hành và đường sắt. Tuyến đường sắt được khai trương vào năm 1992 và bao gồm 34 đường hầm và 94 cây cầu nối các thị trấn Jamr? D, Pakistan với Landi Kh? Na ở Afghanistan.
