Sói xám chủ yếu ăn các động vật ăn cỏ lớn như hươu, nai, nai sừng tấm, nai sừng tấm, bò rừng, tuần lộc, bò xạ hương, cừu bighorn, tuần lộc và nai sừng tấm. Khi cần thiết, họ bổ sung vào chế độ ăn uống của mình những động vật nhỏ hơn như thỏ, thỏ rừng, hải ly, sóc, chuột, chim, cá, rắn và thằn lằn. Họ cũng ăn các loại rau và trái cây như táo, lê, quả việt quất và quả mắc ca. Ở những khu vực đông dân cư, chúng ăn gia súc và rác thải.
Sói thường săn theo bầy để hạ gục các loài động vật lớn. Chúng xác định vị trí con mồi tiềm năng bằng cách ngửi nó từ gió xuôi. Tiếp cận con mồi một cách lén lút, chúng cố gắng tiếp cận càng gần càng tốt để không bị phát hiện. Nếu con mồi lớn đứng vững, sói thường lùi xuống. Tuy nhiên, nếu con mồi bỏ chạy, bầy sói sẽ đuổi theo. Chúng thường hạ gục con mồi bằng cách cắn vào bên hông hoặc cổ họng của nó, khiến nó yếu đi khi chảy máu. Khi con mồi đi xuống, đàn tấn công nó và bắt đầu ăn ngấu nghiến. Một con sói trưởng thành có thể ăn tới 20 pound thịt trong một lần cho ăn và đôi khi ăn nhiều lần trong ngày.
Mặc dù trong lịch sử có rất nhiều trường hợp được ghi nhận về việc sói tấn công con người, nhưng những cuộc tấn công của sói để săn mồi trong thời hiện đại là rất hiếm. Khi con người là nạn nhân của các cuộc tấn công săn mồi, họ hầu như luôn là trẻ em hoặc phụ nữ. Các cuộc tấn công xảy ra chủ yếu ở các khu rừng phía bắc của châu Âu và châu Á và hiếm khi ở Bắc Mỹ.
