Rắn đuôi chuông chủ yếu ăn động vật có vú nhỏ và chim. Chúng cũng ăn các loài rắn như rắn đuôi chuông khác và rắn lục, thằn lằn, ếch và côn trùng lớn như châu chấu.
Những loài động vật có vú nhỏ mà rắn đuôi chuông ăn bao gồm thỏ, chuột cống, chuột nhắt, chuột túi, sóc và chó đồng cỏ. Chúng săn mồi các loài chim như chim cút, cú, chim nhại, chim sẻ và chim đồng cỏ. Chúng ẩn nấp và chờ đợi con mồi phục kích hoặc đôi khi truy đuổi nó vào các lỗ. Các lỗ giữa mắt và mũi nhạy cảm với nhiệt và giúp chúng định vị con mồi ngay cả trong bóng tối. Rắn đuôi chuông làm mất khả năng hoặc giết chết con mồi của chúng bằng cách tiêm nọc độc từ những chiếc răng nanh nhọn và rỗng ở hàm trên của chúng. Răng nanh thường nằm gập trên vòm miệng và mở rộng khi cắn. Hầu hết các loài rắn đuôi chuông đều có nọc độc hemotoxic làm tổn thương mô, làm rối loạn quá trình đông máu và gây hoại tử. Nếu con mồi không chết ngay lập tức, rắn đuôi chuông sử dụng mùi hương để theo dõi con vật.
Sau khi rắn đuôi chuông xác minh rằng con mồi của nó đã chết, nó xác định vị trí đầu bằng mùi hương và nuốt chửng con mồi trước. Điều này cho phép tay, chân và cánh của con mồi có thể gập vào, giúp cho việc nuốt chửng dễ dàng hơn. Dịch vị mạnh của rắn đuôi chuông cho phép nó tiêu hóa toàn bộ động vật, cả thịt và xương. Nếu con mồi lớn, rắn đuôi chuông tìm một nơi an toàn để cuộn tròn và tiêu hóa bữa ăn.
