Mực là nguồn thức ăn quan trọng của nhiều loài cá khác nhau, bao gồm hầu hết các loài săn mồi lớn. Marlins, cá ngừ và cá mú thường ăn mực, đồng thời cá mập và cá đuối cũng ăn nhuyễn thể. Ngoài cá, cá heo, cá voi, động vật có vú biển và các loài chim đại dương ăn thịt mực.
Hầu hết các loài cá mập, bao gồm cả cá mập đập, cá mập bò và cá mập đầu búa, đều tiêu thụ mực khi có cơ hội. Tuy nhiên, một số loài như cá mập xanh lại đặc biệt yêu thích chúng. Theo BBC, loài mực khổng lồ từng được cho là chỉ có một loài săn mồi? cá nhà táng. Tuy nhiên, một nghiên cứu mới đã phát hiện ra rằng cá mập ngủ cũng là những kẻ săn mồi quan trọng của các loài nhuyễn thể lớn. Có thể cá mập chỉ săn những con mực đã chết hoặc sắp chết vì có vẻ như cá mập thường ăn những con mực lớn hơn mình.
Mực ống có nhiều cơ chế phòng thủ khác nhau để ngăn cản những kẻ săn mồi. Màu sắc ngụy trang, tốc độ và sự nhanh nhẹn của chúng rất hữu ích để tránh con mồi, nhưng chúng cũng có thể phun mực sẫm xuống nước khi bị tấn công. Loại mực này giúp con mực đánh lạc hướng kẻ săn mồi đủ lâu để trốn thoát. Một số loài mực có khả năng ngắt một cánh tay nếu nó bị kẻ thù tóm lấy.
Mực lớn cũng là động vật săn mồi quan trọng của các loài mực khác và chúng thậm chí còn ăn thịt các thành viên khác cùng loài.
