Cách bảo vệ chính của báo đốm chống lại kẻ thù là ngụy trang. Tuy nhiên, nếu bị buộc phải tấn công, báo đốm được trang bị cực kỳ tốt để tự vệ, với bộ hàm mạnh mẽ, móng vuốt sắc nhọn và cơ bắp to lớn, cường tráng cơ thể.
Cách phòng thủ chính mà báo đốm Mỹ sử dụng là để không bị nhìn thấy ngay từ đầu. Báo đốm là loài động vật bí mật với những dấu hiệu trên lớp lông của chúng bắt chước ánh sáng lốm đốm của rừng mưa; điều này làm cho chúng cực kỳ khó phát hiện trong môi trường sống bản địa của chúng. Sự bí mật này đóng vai trò vừa là tấn công vừa để phòng thủ, vì nó cho phép báo đốm Mỹ trở thành những kẻ săn lùng phục kích hiệu quả.
Báo đốm cũng là loài động vật cực kỳ mạnh mẽ và đáng sợ. Chúng là loài mèo to lớn nhất ở châu Mỹ và có vết cắn có thể xuyên qua xương. Chúng cũng có những móng vuốt lớn được sử dụng để lấy và chém con mồi. Điều này khiến hầu hết các loài động vật khác gặp bất lợi trong cuộc chiến với báo đốm. Báo đốm cũng có thể trèo cây và bơi lội, điều này cho phép chúng thoát khỏi những cuộc đối đầu không cần thiết.
Do bản chất đáng sợ của chúng, một số loài động vật được coi là kẻ thù của báo đốm. Trên thực tế, con người là kẻ săn mồi duy nhất của chúng. Những kẻ săn người sử dụng súng và chất độc để giết báo đốm nhằm tránh các biện pháp phòng vệ vật lý hiệu quả của chúng. Mặc dù con người thường xuyên săn hoặc bẫy chúng trong phạm vi bản địa của chúng, nhưng báo đốm hiếm khi tấn công con người, ngay cả trong trường hợp tự vệ. Bản chất bí mật của chúng khiến những cuộc gặp gỡ hiếm hoi ngoài các chiến dịch săn bắn.
