Ngoài con người, kẻ thù của cá voi xanh là cá voi sát thủ và cá mập lớn. Cá voi xanh trưởng thành lớn hơn nhiều so với bất kỳ cá voi hoặc cá mập sát thủ nào, vì vậy những con vật này có xu hướng tấn công bê con. Rất ít sinh vật có khả năng khuất phục một con cá voi xanh trưởng thành khỏe mạnh, loài sinh vật lớn nhất trên trái đất. Cá voi xanh chủ yếu ăn nhuyễn thể.
Vì bê con của cá voi xanh luôn ở gần mẹ của chúng, chiến lược của bầy cá voi sát thủ là quấy rối mẹ và con cho đến khi chúng kiệt sức. Những con cá voi sát thủ sau đó cô lập con bê và không cho nó nổi lên mặt nước để thở cho đến khi con bê chết đuối. Tuy nhiên, đã có trường hợp cá voi xanh trưởng thành bị thương nặng do cá voi sát thủ tấn công. Những con cá voi sát thủ có thể đuổi theo một con cá voi xanh trong nhiều giờ, bao vây nó và thậm chí nhảy lên lưng nó để hạ gục nó. Trong lúc đó, các thành viên trong nhóm cắn xé con cá voi để làm suy yếu nó.
Một con cá mập trắng lớn có thể tiếp cận một con cá voi xanh từ phía sau hoặc bên dưới để tránh bị phát hiện. Những con cá mập rất lớn dài 13 feet trở lên có xu hướng nhắm vào các loài động vật có vú sống ở biển, chẳng hạn như cá voi xanh, vì nguồn dinh dưỡng từ cá mập của chúng.
