Những kẻ săn mồi chính của con lười là báo đốm, những con chim săn mồi lớn và rắn. Những chiếc vuốt dài của con lười, thường được sử dụng để leo cây và treo trên cành, là biện pháp bảo vệ duy nhất của nó chống lại những kẻ săn mồi trong hoang dã. Con lười dễ bị tổn thương nhất trong những chuyến đi không thường xuyên từ trên cây xuống mặt đất.
Con lười di chuyển chậm chạp không sánh được với báo đốm, loài mèo lớn thứ ba trên thế giới. Được biết đến với sức mạnh và sự nhanh nhẹn, báo đốm có thể phục kích và giết chết một con lười chỉ bằng một cú đớp. Trong khi hầu hết hoạt động săn mồi trên mặt đất, con báo đốm thậm chí có thể bám theo con lười lên cây.
Các loài chim săn mồi lớn, đặc biệt là đại bàng harpy, cũng săn con lười. Đại bàng harpy là loài chim ăn thịt lớn nhất và mạnh nhất được tìm thấy ở châu Mỹ. Các nhà nghiên cứu ở Brazil đã thu thập những gì còn sót lại từ những con mồi được cung cấp cho tổ ong vò vẽ và xác định rằng 79% con mồi của harpy bao gồm hai loài lười. Bradypus variegatus chiếm 39% con mồi của harpy, và Choloepus didactylus chiếm 40%. Tuy nhiên, phần lớn cái chết của con lười ở Costa Rica không phải do những kẻ săn mồi tự nhiên giết chúng. Thay vào đó, chúng là do tiếp xúc với đường dây điện và những kẻ săn trộm con người.
