Không bị ảnh hưởng bởi chất độc của cá thổi, cá mập hổ và rắn biển được biết đến nhiều nhất khi ăn những loài cá này. Những kẻ săn mồi không sợ hãi khi nhìn thấy những chiếc gai dài, sắc nhọn lộ ra để phòng vệ hầu như luôn gặp sự sụp đổ khó chịu.
Nhiều loài săn mồi khác bị thu hút bởi phong cách bơi chậm chạp, vụng về của cá thổi. Khi những kẻ săn mồi đến gần, loài này sẽ phồng lên, để lộ ra những chiếc gai độc. Gần như tất cả 120 loài đều chứa độc tố tetrodotoxin, có thể gây chết ngay lập tức cho hầu hết các sinh vật biển, với một con cá nóc mang đủ chất độc để giết chết 30 người. Cá thổi là loài sinh vật độc thứ hai trên thế giới. Ếch vàng độc là loài gây chết người nhiều nhất.
