Khỉ nhện đang bị đe dọa chủ yếu do mất môi trường sống và bị săn bắn. Tốc độ sinh sản chậm cũng khiến chúng dễ bị tổn thương vì khỉ nhện cái chỉ đẻ một con sau mỗi hai đến bốn năm.
Sự mất môi trường sống của khỉ nhện xảy ra do khai thác rừng cũng như khai hoang để sử dụng đất như đốt nương làm rẫy, chăn nuôi gia súc và trồng trọt thương mại cho các loại cây trồng như cà phê, ca cao và đậu nành. Rừng trồng lấy gỗ thay thế rừng bản địa. Khai thác bauxit, đất sét, đá granit và cát gây ra phá rừng, xói mòn và ô nhiễm nguồn cung cấp nước ngọt. Việc thu hoạch cọ bất hợp pháp làm tàn lụi toàn bộ các lâm phần của cây cọ. Đường cao tốc, đất nông nghiệp và khu vực đô thị làm gián đoạn môi trường sống, và vì chúng thích sinh trưởng cũ hơn và tránh những khu vực bị xáo trộn, khỉ nhện không phản ứng tốt với sự phân mảnh môi trường sống. Ở một số khu vực, khỉ nhện bị săn bắt để chơi thể thao và làm thực phẩm. Họ cũng bị bắt vì buôn bán vật nuôi.Kể từ năm 2014, các nỗ lực bảo vệ khỉ nhện bao gồm nghiên cứu về quy mô và tình trạng của các quần thể hiện tại, hiệu quả của các khu bảo tồn và mức độ săn trộm. Một số vườn quốc gia, vườn quốc gia và các khu bảo vệ môi trường được thành lập ở các nước Nam Mỹ như Brazil, Columbia, Ecuador, Peru và Venezuela. Tuy nhiên, ở một số khu vực, sự hiện diện của lực lượng nổi dậy chính trị và quân đội cũng như việc thiếu kiểm lâm viên khiến việc thực thi trở nên khó khăn.
