Sự khác biệt đáng chú ý nhất giữa Megalodon đã tuyệt chủng và đối tác ngày nay của nó, Cá mập trắng lớn, là Megalodon lớn hơn nhiều. Các nhà khoa học cố gắng phân biệt những khác biệt tinh tế hơn giữa hai loài từ bằng chứng tìm thấy trong răng hóa thạch của Megalodon.
Vì Megalodon, giống như Cá mập trắng lớn, được cấu tạo chủ yếu bằng sụn và ít xương, nên có rất ít bằng chứng hóa thạch về loài sinh vật này đã tuyệt chủng khoảng 3 triệu năm trước. Các hóa thạch còn sót lại là của răng Megalodon, từ đó các nhà khoa học có thể ước tính rằng cơ thể của nó dài từ 40 đến 70 feet và nặng tới 25.000 kg. So sánh, Great White Shark trung bình cao từ 15 đến 25 feet và nặng 3.300 kg. Sự khác biệt về kích thước này cho phép Megalodon săn mồi những động vật lớn hơn, chẳng hạn như cá voi, thường không có trong thực đơn của Great White Shark.
Kiểm tra kỹ những chiếc răng Megalodon hóa thạch cho thấy nhiều điểm khác biệt so với người anh em họ ngày nay của nó, chẳng hạn như độ sâu của răng trong miệng và những thay đổi về chất lượng và số lượng răng cưa khi động vật già đi. Những chiếc răng hóa thạch cũng tiết lộ bản chất của các đường dẫn thần kinh và mạch máu gần đó, chúng lớn hơn và tập trung ở Cá mập trắng lớn, nhưng nhỏ hơn và xa nhau hơn ở Megalodon.
Những khác biệt về sắc thái này thúc đẩy cuộc tranh luận giữa các nhà khoa học liệu có nên phân loại lại Megalodon là loài bị loại bỏ về mặt tiến hóa khỏi Cá mập trắng lớn hay không.
