Sông Ohio chạy theo hướng tây bắc ra khỏi Pennsylvania từ Pittsburgh, sau đó chạy theo hướng tây nam cho đến khi hợp lưu với sông Mississippi ở Illinois. Sông được tạo thành bởi các sông Allegheny và Monongahela. Nhiều nước từ nó cung cấp cho sông Mississippi hơn bất kỳ vùng nước nào khác.
Illinois, Indiana, Kentucky, Ohio, Pennsylvania và West Virginia đều được kết nối với sông. Có 20 đập chắn dòng sông và nó cung cấp nước uống cho hơn 3 triệu người.
Sông Ohio cũng đóng một phần quan trọng trong lịch sử. Meadowcroft Rockshelter là nơi cư trú lâu đời nhất của con người được biết đến, có niên đại 16.000 năm và nằm trên một trong những phụ lưu của sông.
