Cách chính mà hươu đuôi trắng tự bảo vệ khi bị đe dọa là chạy trốn và chúng có thể chạy tới 30 dặm mỗi giờ với sự nhanh nhẹn tuyệt vời. Hươu đuôi trắng có thể nhảy rất tốt và cũng là những người bơi giỏi, cho chúng một số lựa chọn để trốn tránh những kẻ săn mồi. Chúng phát hiện sớm những kẻ săn mồi, với đôi tai lớn, nhạy cảm và đôi mắt nhạy cảm với chuyển động hướng về một phía.
Hươu đuôi trắng là động vật xã hội, tụ tập thành đàn, đặc biệt là vào mùa đông, cũng là mùa giao phối của chúng. Khi các giác quan nhạy bén của một con vật cảnh báo nguy hiểm, nó sẽ cảnh báo những con hươu khác bằng cách khịt mũi và dậm chân. Những con hươu này cũng thường cắm cờ, giương đuôi trắng và lộ ra mặt dưới màu trắng. Điều này giúp hươu theo dõi nhau trong khi chạy, đặc biệt là hươu con theo mẹ. Nai cũng dựa vào sự che giấu, đặc biệt là khi nghỉ ngơi. Chúng trú ẩn bên dưới những tán cây và hươu con ẩn náu trong thời gian dài, đẻ càng thấp càng tốt trong khi mẹ chúng cho ăn.
Hươu đuôi trắng chỉ chiến đấu với những kẻ săn mồi khi thực sự cần thiết. Hươu cái và hươu non có thể đá và khua những chiếc móng guốc sắc nhọn của chúng, có thể gây ra những vết thương và vết cắt do lực cùn gây ra. Vào khoảng mùa sinh sản, những con đực trưởng thành cũng có những chiếc gạc dùng để tự vệ, nhưng biện pháp bảo vệ chính của chúng là khả năng chạy nhảy.
