Những kẻ săn mồi chính của hải ly phụ thuộc vào khu vực nhưng bao gồm gấu, sói, sói, linh miêu, người đánh cá, rái cá, sói đồng cỏ, cáo, linh miêu, cú, chồn, cá sấu, chồn, diều hâu, chó, sư tử núi và đại bàng. Tuy nhiên, hải ly trưởng thành là loài to lớn, thiện chiến và có thể trốn xuống nước, có nghĩa là con non thường bị nhắm tới nhất. Một ngoại lệ duy nhất là con người, họ sẽ đuổi theo hải ly trưởng thành nếu coi chúng là một mối phiền toái.
Hải ly không thể di chuyển rất nhanh trên cạn, vì vậy cách phòng thủ tốt nhất của hải ly khỏi những kẻ săn mồi là trốn vào nước. Do đó, hải ly cảnh giác cao độ trên cạn và thoát xuống nước khi có dấu hiệu nguy hiểm đầu tiên. Chúng cũng cảnh báo những mối đe dọa từ hải ly gần đó bằng cách dùng đuôi vỗ mạnh vào mặt nước. Hải ly cố gắng bảo vệ con non của chúng, vì đây là giai đoạn hải ly dễ bị động vật ăn thịt nhất.
Con người làm việc để loại bỏ hải ly theo nhiều cách, có ý thức và vô thức. Con người đã giết hải ly để lấy con của chúng hoặc vì họ tin rằng các đập hải ly lớn và không hấp dẫn. Chúng cũng đe dọa hải ly một cách vô thức bằng cách thay đổi phần lớn môi trường sống và làm ô nhiễm hệ sinh thái của chúng. Nếu một khu vực bị ô nhiễm và một con hải ly bị thương, vết thương có thể bị nhiễm trùng và gây tử vong.
