Một tác dụng phụ của Benadryl là nó gây buồn ngủ, có thể khiến mọi người ngủ quên. Nhiều loại thuốc hỗ trợ giấc ngủ không kê đơn chứa thuốc kháng histamine như diphenhydramine và doxylamine succinate vì tác dụng an thần mạnh mẽ của chúng.
Histamine là các hợp chất hóa học do cơ thể sản xuất và được kích hoạt khi phát hiện ra chất lạ nguy hiểm tiềm tàng. Khi ai đó bị cảm lạnh hoặc dị ứng, histamine chịu trách nhiệm về các phản ứng viêm như hắt hơi hoặc sổ mũi. Thuốc kháng histamine như Benadryl làm dịu các triệu chứng bằng cách ngăn chặn các thụ thể histamine. Thuốc kháng histamine không thể phân biệt giữa các thụ thể, vì vậy chúng cũng chặn các thụ thể trong não điều chỉnh giấc ngủ và sự tỉnh táo. Một số loại thuốc kháng histamine mới hơn ít gây buồn ngủ hơn.