Chó sói đồng cỏ chủ yếu là động vật ăn thịt và chủ yếu ăn động vật có vú nhỏ và lớn, mặc dù chúng cũng săn mồi cả chim, rắn, thằn lằn, động vật lưỡng cư, động vật giáp xác, cá và côn trùng. Khi không có thịt tươi, chúng ăn xác thịt, bao gồm cả việc ăn thịt đồng loại đã chết. Đôi khi chúng ăn nhiều loại trái cây và rau quả.
Riêng mình, sói đồng cỏ săn nhiều loại thỏ và động vật gặm nhấm khác nhau. Theo cặp hoặc bầy đàn, chúng săn các động vật có vú lớn như hươu, nai, bò rừng, nai sừng tấm, cừu, gấu đen non và sư tử núi. Chó sói đồng cỏ có khứu giác cực tốt và sử dụng nó để theo dõi con mồi. Khi đến gần, chúng rình rập con mồi và vồ lấy nó. Tuy nhiên, đôi khi chúng đuổi theo con mồi, vì chúng là một trong những loài động vật có vú nhanh nhất ở Bắc Mỹ, có thể chạy tới 40 dặm /giờ. Khi đến gần nơi ở của con người, sói đồng cỏ thường săn mồi cho các vật nuôi trong nhà như cừu, dê, gia súc và gia cầm. Đôi khi sói đồng cỏ tấn công vật nuôi trong nhà.
Để bổ sung vào chế độ ăn uống ăn thịt của chúng và có thêm độ ẩm trong mùa khô, sói đồng cỏ ăn trái cây và rau quả như dưa hấu, dưa đỏ, táo, đào, lê, lê gai, quả mâm xôi và quả việt quất. Đôi khi chúng tấn công các mảng dưa trong nước để tìm kiếm độ ẩm. Chúng cũng được biết là ăn các loại ngũ cốc, chẳng hạn như ngô và lúa mì.
