Những cư dân đầu tiên được biết đến ở Oregon là người da đỏ Paleo, với khu định cư đầu tiên được tìm thấy có niên đại khoảng 13.200 năm trước, mặc dù các nhà khảo cổ học tin rằng con người đã sống ở khu vực này cách đây 15.000 năm. Các bộ lạc cụ thể đầu tiên được biết đến trong khu vực bao gồm Chinook, Bannock, Nez Perce và Umpqua, trong số những bộ tộc khác.
Địa điểm sinh sống sớm nhất của con người trong biên giới của Oregon ngày nay được gọi là Động Fort Rock, nằm gần thị trấn Fort Rock. Một số hài cốt người sớm nhất được tìm thấy ở một khu vực ở trung tâm nam Oregon được gọi là Động Paisley. Hài cốt chứa DNA liên kết chúng với Siberia hoặc châu Á. Các bộ lạc khác được tìm thấy ở Oregon bao gồm Coquille, Chasta, Kalapuya, Klamath, Molalla, Takelma và Tillamook.
