Leonardo da Vinci đã đảm nhận nhiệm vụ vẽ nàng Mona Lisa, một bức tranh sơn dầu trên vải, với sự ủy thác từ Francesco del Giocondo, một thương gia lụa Florentine giàu có. Bức tranh là chân dung của Vợ của Giocondo, Lisa del Giocondo, mà cặp đôi dự định sẽ treo cổ trong ngôi nhà mới của họ để kỷ niệm sự ra đời của cậu con trai mới, Andrea.
Leonardo bắt đầu vẽ tranh vào năm 1503 và tiếp tục công việc của mình trong ba năm. Sau đó, ông giữ bức tranh trong quyền sở hữu của mình trong vài năm và không hoàn thành nó cho đến năm 1519. Ông đã mang bức tranh từ Ý sang Pháp khi ông chuyển đến theo lời mời của Francois I. Cuối cùng, Da Vinci đã bán bức tranh cho Francois I với giá 4.000. ecus. Không biết tại sao bức tranh không được trao cho Francesco del Giocondo, người ban đầu đã ủy thác tác phẩm, hay cho vợ ông, Lisa del Giocondo, người đã ngồi vẽ bức chân dung.
Mona Lisa đã qua tay nhiều lần và đã có nhiều ngôi nhà, bao gồm cả Cung điện Versailles và phòng ngủ của Napoléon trong Cung điện Tuileries. Ngày nay, Mona Lisa đã được tìm thấy một ngôi nhà lâu dài trong Bảo tàng Louvre ở Paris, Pháp.