Tuyến đường 66 lịch sử chạy qua các bang Illinois, Missouri, Kansas, Oklahoma, Texas, New Mexico, Arizona và California. "Siêu đường cao tốc" bao gồm hơn 2.400 dặm giữa Chicago và Santa Monica, bao gồm hơn 400 dặm ở mỗi tiểu bang: New Mexico, Oklahoma và Arizona.
Ký hiệu "66" chính thức được thêm vào đường cao tốc vào năm 1926 và đến năm 1938, toàn bộ đoạn đường đã được trải nhựa. Nó được coi là một trong những đường cao tốc nguyên bản của đất nước, rải rác với hàng trăm quán cà phê, trạm xăng, nhà nghỉ và các điểm thu hút khách du lịch. Ca sĩ Bobby Troup kể chi tiết hành trình từ Chicago đến Los Angeles trong bản hit năm 1946 của ông "(Get Your Kicks on) Route 66." Khi Đường 66 ngừng hoạt động vào giữa những năm 1980, các biển báo dần dần bị dỡ bỏ và đường cao tốc được thay thế bằng Hệ thống Xa lộ Liên tiểu bang. Mặc dù đường cao tốc đã chính thức bị xóa khỏi bản đồ, nhưng một số phần của tuyến đường ở một số tiểu bang được Bộ Giao thông Vận tải chỉ định là "Đường đi thắng cảnh quốc gia".
Đường cao tốc từng là tuyến đường chính cho hơn 200.000 người Mỹ chạy về phía tây từ Trung Tây để thoát khỏi "Bụi bát" trong những năm 1930. Tác giả John Steinbeck gọi Đường 66 là "Đường Mẹ" trong cuốn tiểu thuyết nổi tiếng "Những quả nho phẫn nộ". Đường 66 cũng là công cụ vận chuyển quân đội và vật tư quân sự trong Thế chiến thứ hai.
