Mặc dù nhện thường được đánh giá cao vì các dịch vụ kiểm soát dịch hại mà chúng cung cấp, nhưng nhện lại là con mồi của nhiều loại động vật, bao gồm chim, thằn lằn, ếch và thậm chí cả nhện lớn hơn. Một số loài động vật, chẳng hạn như diều hâu Tarantula , ký gửi trứng trong cơ thể của nhện. Khi trứng nở, con non ăn các mô bên trong của nhện.
Thằn lằn là kẻ săn mồi của nhện. Trong khi họ không đặc biệt tìm kiếm nhện, họ háo hức tiêu thụ chúng khi có cơ hội. Theo cộng tác viên Lisa Jo Lupo của About.com, những con thằn lằn được giới thiệu đến Bahamas đã tiêu diệt thành công một loài nhện dệt quả cầu trong khoảng 5 năm. Nhiều loài chim, bao gồm chim sơn ca, chim họa mi và chim nhại, thường xuyên ăn nhện. Những con chim phải cẩn thận để tránh những sợi dính của mạng nhện, nhưng một số loài chim sử dụng tơ từ những mạng nhện này để làm tổ của chúng.
Rết và bọ cạp cũng săn mồi nhện. Chúng sử dụng nọc độc của chính mình để bắt và khuất phục con mồi nhện của chúng. Khỉ và các loài linh trưởng nhỏ khác đôi khi cũng ăn nhện và chúng có xu hướng thích các loài nhện lớn hơn.
Nhện có một số cơ chế bảo vệ giúp chúng tránh khỏi những kẻ săn mồi. Ngoài nọc độc, một số loài nhện có màu sắc đậm cảnh báo vết cắn có nọc độc của chúng. Nhiều loài nhện cũng là loài sống về đêm, điều này có thể giúp chúng tránh những kẻ săn mồi ban ngày.
