Cóc ở Bắc Mỹ thường xuyên bị rắn hognose, cú, chồn hôi, diều hâu và gấu trúc ăn thịt. Rắn Garter đặc biệt ăn thịt cóc và được cho là đã phát triển khả năng miễn dịch hoặc kháng lại chất độc của chúng. Trứng cóc và nòng nọc bị ăn bởi cá, bọ cánh cứng và nhiều loại bọ khác nhau.
Mặc dù cóc có thể tự vệ bằng chất tiết độc trên da và tuyến paratoid, nơi sản sinh ra chất độc có mùi hôi để ngăn chặn, nhưng một số loài động vật như gấu trúc học cách lật cóc để tránh chất độc và ăn mặt dưới của cóc. Mặc dù có kích thước lý tưởng để săn mồi, nhưng loài cóc này lại được hưởng lợi từ các tuyến paratoid của chúng. Theo Penn State, việc tạo ra chất độc trong các tuyến này bắt nguồn từ nhiều loại chất độc do động vật chân đốt tạo ra trong chế độ ăn tự nhiên của cóc, đặc biệt là do những con cóc nuôi nhốt được cho ăn một chế độ ăn hạn chế hơn không tạo ra chất độc này. Cóc sử dụng cách ngụy trang hạn chế để ngăn chặn những kẻ săn mồi và không mạo hiểm dưới ánh sáng ban ngày hoặc thậm chí dưới ánh trăng, rút lui bên dưới các tảng đá, khúc gỗ và thảm lá để tránh bị phát hiện. Một số con cóc đã được quan sát để chơi chết khi chạm trán với kẻ săn mồi, mặc dù điều này mang lại thành công hạn chế. Cóc cũng có thể ưỡn người để trông to lớn hơn và đe dọa hơn để xua đuổi những kẻ săn mồi.
