Cá voi sát thủ là loài săn mồi cấp cao và không có kẻ thù tự nhiên. Tuy nhiên, cá voi sát thủ bị bệnh hoặc bị thương có thể trở thành con mồi cho những kẻ săn mồi cấp cao khác của biển.
Mặc dù cá voi sát thủ hiếm khi săn mồi, nhưng nó săn mồi nhiều loài động vật khác, bao gồm cá, sư tử biển, mực, cá heo, chim cánh cụt, cá heo và hải cẩu. Cá voi sát thủ cũng được biết đến là con mồi của những con cá voi lớn, bao gồm cả cá voi xanh. Chưa từng có trường hợp cá voi sát thủ hoang dã nào lấy mạng người.
Cá voi sát thủ săn mồi hợp tác trong vỏ quả. Cũng đã có tài liệu về trường hợp cá voi sát thủ trượt lên bãi biển để săn đuổi con mồi.
