Con người và hổ là kẻ thù chính của sói xám. Mặc dù những con sói thường gặp phải sự chống đối của con mồi hoặc từ các động vật khác tìm cách cướp đồ giết của chúng, nhưng chỉ có con người và hổ tìm kiếm những con sói gần đó với ý định giết .
Chó sói thường bị coi là sinh vật nguy hiểm, khát máu, dẫn đến việc chúng bị diệt vong trên diện rộng khi loài người mở rộng khắp Thế giới cũ và Tân thế giới. Mọi người lo sợ rằng sói xám sẽ ăn thịt gia súc của họ hoặc làm hại gia đình họ. Rất ít hồ sơ tồn tại về những con sói gây thương tích cho con người. Sói thích giữ cho bản thân và lãnh thổ của chúng, ăn thịt động vật có móng lớn và động vật có vú nhỏ, chẳng hạn như nai sừng tấm và thỏ, trong tự nhiên hơn là gia súc gần người. Sói xám xua đuổi những động vật săn mồi khác cố gắng cướp mạng hoặc tranh giành chúng khi thức ăn khan hiếm.
