Những phụ nữ mà John Cusack từng hẹn hò bao gồm Minnie Driver, Neve Campbell, Jennifer Love-Hewitt và Jodi Lyn O'Keefe. Cusack chưa bao giờ kết hôn và năm 2009 có tin đồn cho rằng Jodi Lyn O'Keefe đã chia tay với anh ta vì anh ta từ chối cam kết.
Mặc dù hiếm khi xuất hiện trước công chúng và rất kín tiếng về đời tư, nhưng John Cusack đã từng hẹn hò với một số người nổi tiếng. Vai diễn lãng tử nổi tiếng trong phim "Say Anything ..." năm 1989 của anh đã giúp anh thu hút được rất nhiều người hâm mộ nữ, những người thích màn trình diễn kém cỏi của anh. Tuy nhiên, trên thực tế, các mối quan hệ của anh ấy không bao giờ kéo dài được lâu. Tính đến tháng 12 năm 2015, ngôi sao 49 tuổi vẫn độc thân với 14 mối quan hệ công khai được xác nhận.
Các mối quan hệ nghiêm túc nhất của anh ấy là với Neve Campbell, Susannah Melvoin và Jodi Lyn O'Keefe. Anh sống với nữ ca sĩ Susannah Melvoin trong khoảng thời gian tham gia bộ phim "Bullets Over Broadway" năm 1995. Neve Campbell đã có mối quan hệ với nam diễn viên trong 5 năm trước khi Cusack thừa nhận anh muốn hẹn hò với phụ nữ lớn tuổi. Anh ấy tiếp tục hẹn hò với Jodi Lyn O'Keefe, nhưng cặp đôi đã chia tay sau sáu năm hẹn hò không lâu, được cho là vì O'Keefe muốn kết hôn.
Ngoài các mối quan hệ đã được xác nhận của Cusack, tin đồn cho thấy anh ấy có thể đã hẹn hò với Uma Thurman, Alexandra Kerry và Claire Forlani.
